INTRODUCCIÓN

Entendemos por amenorrea la situación en la cual falta la menstruación a los 14 años, con retraso del crecimiento puberal o de desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, o bien cuando esto se produce a los 16 años, con independencia del desarrollo y de la aparición de las características sexuales. Igualmente, también hay amenorrea cuando en una mujer que ya ha menstruado se produce la falta de menstruación por un periodo equivalente a, al menos, tres intervalos del ciclo anterior, o cuando hay seis meses de falta del ciclo.

La amenorrea no es un diagnóstico sino un síntoma que indica un trastorno anatómico, genético o neuroendocrino. Se ha clasificado clásicamente la amenorrea  según el momento en que aparece como primaria o secundaria. Si bien este criterio es ámpliamente utilizado en la clínica, la experiencia demuestra que la ubicación prematura de una paciente en alguna de estas categorías puede originar diagnósticos erróneos y acabar en procedimientos innecesarios y costosos. Permite identificar varios compartimentos del funcionamiento adecuado de los cuales depende la menstruación regular, la fisiología del ciclo menstrual . Así, evaluaremos la amenorrea según si el trastorno se sitúa en el aparato genital (primer compartimento), en el ovario (segundo compartimento), en la hipófisis anterior (tercer compartimento) o en el hipotálamo y en el  sistema nervioso central (cuarto compartimento).

Pueden ser causa de amenorrea las anomalías del tracto genital y uterinas, tanto las congénitas como las adquiridas; sin embargo, en la mayoría de los casos el origen suele ser ovárico o central incluyendo trastornos de la hipófisis y el hipotálamo.

EVALUACIÓN DE LA AMENORREA

El inicio de todo estudio se fundamenta en la anamnesis y el examen físico, donde ya se pueden detectar signos de trastornos psicológicos, historia familiar de anomalías genéticas, problemas físicos, estado nutricional, crecimiento y desarrollo anormales. Seguidamente, se estudia a la paciente desde un punto de vista terapéutico y de laboratorio, según unas pautas de decisión que desarrollamos a continuación.

El paso inicial después de descartar el embarazo, consiste en determinar los niveles de hormona tirótropa (TSH) y  prolactina, y hacer una prueba de gestágenos.

Si bien son poco frecuentes las pacientes con amenorrea e hipotiroidismo en las cuales éste no se manifiesta clínicamente, la determinación de TSH está justificada porque el tratamiento del hipotiroidismo es sencillo y produce un retorno rápido de los ciclos ovulatorios y la desaparición de la galactorrea.

La prueba de gestágenos tiene como objetivo evaluar el nivel de estrógenos y la integridad del tracto genital de salida. En los 2-7 días posteriores al tratamiento con gestágenos, la paciente puede sangrar o no. Si sangra, se confirma la presencia de un tracto de salida funcional y de un endometrio reactivo preparado por los estrógenos de la paciente.  Se establece la función mínima del ovario, la hipófisis y la SNC con esta demostración de la presencia de estrógenos. Cuando los niveles séricos de prolactina son normales y no se observa galactorrea no es necesario el estudio por  imagen para descartar un tumor hipofisario si la mujer sangra en respuesta a la privación. En cambio, la evaluación de la hipófisis es imprescindible si los niveles de prolactina son elevados.

Cuando el tratamiento con un gestágeno no produce un sangrado por privación, el tracto genital de salida no está íntegro o bien el endometrio no es funcional y no tiene lugar la proliferación endometrial inducida por los estrógenos. En este caso, se administra por vía oral un tratamiento estrogenoprogestagénico secuencial y combinado para estimular la proliferación endometrial y el sangrado por privación tendrá lugar siempre que haya un útero funcionalmente normal y el tracto genital de salida esté abierto. Ante una prueba negativa para confirmar el resultado es prudente repetir el tratamiento con estrógenos.

En este punto, la paciente amenorreica puede sangrar o no. Si no sangra, se puede establecer el diagnóstico de un fallo en el primer compartimento (endometrio, tracto genital de salida). Si sangra, se puede suponer que el primer compartimento funciona correctamente con una estimulación con estrógenos apropiada.

Desde un punto de vista práctico, es muy poco probable que haya un defecto en el  tracto de salida, cuando el examen de la pelvis demuestra genitales externos e internos normales, y cuando no hay antecedentes de infección ni de traumatismo (como por ejemplo raspado).

El nivel diagnóstico siguiente permite determinar si la falta de estrógenos se debe a un fallo en el folículo (segundo compartimento) o en el eje sistema nervioso central-hipotálamo-hipófisis (tercero y cuarto compartimentos). En estos casos  la determinación del nivel de gonadotrofinas nos permite clasificar las amenorreas con déficit estrogénico en hipogonadismos hiper, hipo y  normogonadotróficos.

HIPOGONADISMOS HIPERGONADOTRÓFICOS

Los niveles elevados de gonadotrofinas pueden tener graves implicaciones clínicas; por lo tanto, para asegurar que no se trata de un estado transitorio, conviene repetir las determinaciones. La probabilidad de asociación entre niveles de gonadotrofinas muy elevados y ausencia/atrésia de folículos ováricos es muy elevada, pero no segura al cien por ciento. Hay situaciones poco frecuentes en las cuales, a pesar de haber niveles altos de gonadotrofinas, los ovarios contienen folículos. Entre estas están los tumores productores de gonadotrofinas, el déficit aislado de una gonadotrofina, los adenomas hipofíticos secretores de gonadotrofinas, la perimenopausia, el síndrome del ovario resistente, el fallo ovárico prematuro secundario a una enfermedad autoimmunitária, la galactosémia y el déficit de 17-hidroxilasa (P450c17).

En todas las pacientes menores de 30 años con fallo ovárico y hipogonadismo hipergonadotrópico se tiene que determinar el cariotipo. El mosaicismo con un cromosoma Y requiere de la  excisión de las gónadas, puesto que la presencia de componente testicular en la gónada comporta un riesgo significativo de formación de un tumor maligno (gonadoblastomas, disgerminomas, tumores del saco vitelino y coriocarcinoma). Hay que tener en consideración el hecho que casi el 30 % de las pacientes con un cromosoma Y no desarrollan signos de virilización. Conviene considerar la amenorrea con altos niveles de gonadotrofinas como menopausia precoz, después de los 30 años.

El fallo ovárico precoz puede deberse a deleciones del cromosoma X. Se tiene que considerar que, si bien el diagnóstico no es esencial para el tratamiento, por fallo ovárico precoz estas anomalías se asocian con infertilidad,  y esta información puede influir sobre las decisiones de planificación familiar del resto de miembros familiares.

HIPOGONADISMOS NORMOGONADOTRÓFICOS

Una paradoja frecuente es el hecho de detectar en pacientes hipoestrogénicas (resultado negativo en la prueba de gestágenos) niveles normales de FSH y LH. El crecimiento folicular se tendría que mantener, si los niveles de estas hormonas fueran normales, y, por lo tanto, los niveles de estrógenos tendrían que ser suficientes para inducir una respuesta de sangrado en la privación gestagénica. La respuesta es en la heterogeneidad de las hormonas glucoproteicas.

Las moléculas de gonadotrofinas producidas por estas pacientes amenorreicas contienen más cantidades de ácido siálico en la porción de carbohidratos. Por eso, son biológicamente inactivas y estas moléculas están cualitativamente alteradas. Otra posibilidad más infrecuente es un trastorno hereditario de la síntesis de gonadotrofinas que genera hormonas inmunológicamente activas, pero biológicamente inactivas.

HIPOGONADISMOS HIPOGONADOTRÓFICOS

Es necesario determinar el origen en mujeres con amenorrea hipoestrogénica con los niveles de gonadotrofinas bajos o normales, para distinguir entre una etiología hipofítica o SNC-*hipotalámica de la amenorrea, por eso disponemos de estudios por la imagen de la silla turca.

La resonancia magnética nuclear (RMN) con contraste o la tomografía computada (TC) con cortes finos y contraste endovenoso es el procedimiento diagnóstico de elección.

Ha estimulado la investigación de un método diagnóstico fiable, la alta incidencia de adenomas hipofíticos en mujeres con amenorrea. Las pruebas de laboratorio no han demostrado ser útiles para distinguir trastornos hipotalámicos de hipofíticos. Estas pruebas incluyen la estimulación con Gn-*RH o con TRHy otras pruebas para modificar la prolactina, la hormona del crecimiento y la secreción de ACTH. La respuesta inhibidora de la PRL después de la estimulación con TRH es la más frecuente, pero algunos pacientes con tumores responden normalmente. La variación en las respuestas a todas estas pruebas es la norma.

Se les diagnostica amenorrea hipotalámica a las pacientes con amenorrea y sin galactorrea que, llegados a este punto, tienen el estudio por la imagen normal. La etiopatogénia es la supresión de la secreción pulsativa de Gn-*RH por debajo de un rango crítico. El diagnóstico se establece por exclusión al no poder evaluar el hipotálamo para confirmar el diagnóstico.

TRASTORNOS COMPARTIMENTALES ESPECÍFICOS

Primer compartimento. Trastornos del aparato genital femenino

Síndrome de Asherman. En este caso, la amenorrea, es fruto de la destrucción del endometrio. Esta situación es consecuencia de un raspado postparto excesivo, generalmente, que provoca la creación de múltiples sinéquias intrauterinas. El síndrome de Asherman puede aparecer después de cualquier tipo de cirugía uterina. La histeroscópia con lisis directa de las adhesiones produce mejores resultados que el raspado.

Anomalías müllerianas. Se tiene que comprobar la integridad de los conductos müllerianos en casos de amenorrea primaria. Se puede descartar por medio de la exploración la presencia de un himen imperforado, la obliteración del orificio vaginal y la falta de continuidad de la vagina. Es posible que no haya cérvix o útero. También puede ser que haya útero, pero no cavidad. Incluso, que haya cavidad, pero no endometrio. La aparición de un hematocolpos, una hematométria o un hemoperitoneo es el problema clínico de la amenorrea por obstrucción. En todos los casos, se tiene que intentar drenar desde la parte inferior.

La RMN nos permitirá determinar con precisión la anomalía anatómica y qué extensión tiene. Un diagnóstico previo correcto nos permitirá la planificación de la cirugía más adecuada.

Resistencia a los andrógenos (feminización testicular). Se ha hacer el diagnóstico diferencial con el síndrome de Morris o de resistencia a los andrógenos o feminización testicular ante una vagina ciega y una ausencia uterina. Se tiene que sospechar cuando la paciente presenta una amenorrea primaria, carencia de genitales internos y de vello corporal, y si de niña presentó hernias inguinales(por falta de descenso testicular). Este síndrome se caracteriza por un fenotipo femenino normal, un cariotipo masculino normal, y niveles masculinos normales o ligeramente elevados de testosterona, y altos de LH.

Segundo compartimento. Trastornos ováricos

En el 30-40 % de los casos de amenorrea primaria debidos a problemas en el desarrollo de las gónadas se observan unas estrías anormales: son las disgenesias gonadales. Estos pacientes pueden ser agrupados de acuerdo con los cariotipos siguientes: 45,X (50 %), mosaicos (25 %) o 46,XX (25 %). Las disgenesias gonadales también pueden cursar con amenorrea secundaria. Los cariotipos más frecuentes en este caso son el 46,XX (lo más frecuente), los mosaicos (45,X/46,XX) y las deleciones en los brazos cortos y largos de X.

Síndrome de Turner. El síndrome de Turner es un trastorno genético caracterizado por una talla baja, pterigium colli, tórax en coraza, y más angulación al codo, que cursa con un hipogonadismo hipergonadótropo. Al carecer de folículos ováricos, no se producen esteroides sexuales en la pubertad, por lo que estas pacientes se presentan con amenorrea primaria. En las pacientes con síndrome de Turner se tienen que descartar trastornos autoinmunitarios
(hipotiroidismo), anomalías cardiovasculares y renales.

Síndrome del ovario resistente. A pesar de la presencia de folículos ováricos estos casos de hipogonadismo cursan con niveles de gonadotrofinas elevados. El único medio diagnóstico, es la biopsia del ovario, si bien su utilidad es más que discutible. El estudio histológico demuestra la existencia de folículos y la ausencia de infiltraciones limfocíticas, observadas en las enfermedades autoimmunitárias. El embarazo, si no imposible, bien es verdad que es poco probable y, por eso, a estas pacientes se les tiene que proponer la donación de ovocitos.

Fallo ovárico precoz. Aproximadamente el 1 % de las mujeres presentarán un fallo ovárico antes de los 40 años y, en mujeres con amenorrea primaria, la prevalencia oscila entre el 10 % y el 28 %. La etiología no se conoce en la mayoría de los casos, si bien probablemente se trata de un trastorno genético, con desaparición acelerada de folículos. En estos casos, no es raro detectar anomalías a los cromosomas sexuales. Además, el fallo ovárico puede ser secundario a un proceso autoimmunitario, infeccioso, o a irradiación o quimioterapia.

Tercer compartimento. Trastornos en la hipófisis anterior

Adenomas hipofíticos secretores de prolactina. Los agonistas dopaminérgicos con las dosis más bajas posibles, son el tratamiento de elección de los prolactinomas (macro- y micro-). Los niveles de prolactina pueden servir de marcadores. Suspender el tratamiento suele producir de nuevo el crecimiento tumoral y, por eso, la administración se tiene que mantener durante periodos largos. Es aconsejable repetir la RMN después de un año de tratamiento, si hay respuesta a éste, para evaluar el tamaño del tumor. La cirugía transesfenoidal está indicada cuando, después del tratamiento farmacológico de un macroadenoma, persisten la extensión supraselar o los trastornos visuales. Igualmente, antes de iniciar el tratamiento médico a largo plazo se tiene que considerar reducir masa en tumores de gran medida . El tratamiento de los microadenomas se dirige a resolver la sintomatología: amenorrea, galactorrea y trastornos de la libido. Cuando se requiere anticoncepción, están indicados los anticonceptivos hormonales orales de bajas dosis, puesto que no inducen el crecimiento tumoral.

El síndrome de la silla turca vacía. En el síndrome de la silla turca vacía el diafragma selar está incompleto y permite la extensión del espacio subaracnoidal hacia la fosa hipofítica. El suelo selar puede estar desmineralizado por la presión del líquido cefalorraquídeo, y la hipófisis se observa reducida y aplanada. En el 5 % de las autopsias se demuestra una silla vacía, de las cuales el 85 % son mujeres. La RMN en el estudio de la hiperprolactinémia ha demostrado una incidencia de la silla turca vacía en el 4-16 % de las pacientes que se presentan con amenorrea-galactorrea. En algunos casos la silla vacía se pudo originar por un infarto del tumor. La silla turca vacía no evoluciona a insuficiencia hipofítica.

Síndrome de Sheehan. Es secundario a una hemorragia postparto que conduce al infarto y a una necrosis hipofítica. Los síntomas de fallo hipofítico aparecen en el postparto inmediato, incluyendo la agaláctia y la pérdida de vello en áreas sexuales. Los déficits de hGH y de gonadotrofinas son los más comunes; pero también puede cursar con déficits de ACTH y de TSH. Los déficits de ADH son muy extraños.

Cuarto compartimento. Trastornos del sistema nervioso central

Amenorrea hipotalámica. Las pacientes con amenorrea hipotalámica (la amenorrea hipogonadotrófica más común) tienen un trastorno en la secreción pulsativa de Gn-*RH. El diagnóstico es por exclusión de lesiones hipofíticas y suelen asociarse a situaciones estresantes. La amenorrea hipotalámica se presenta asociada a trastornos alimentarios y a la práctica deportiva en muchas mujeres. Igualmente, se tienen que descartar otros diagnósticos antes de iniciar un tratamiento sustitutivo o intentar una inducción de la ovulación.

Esta amenorrea se caracteriza por niveles normales o bajos de gonadotrofinas, niveles normales de prolactina, imagen normal de la silla turca y una prueba de gestágenos negativa. El 72 % de los casos de amenorrea  hipotalámica por estrés o pérdida de peso se resuelve espontáneamente, a largo plazo. En este último caso, la recuperación de la función menstrual se asocia con la normalización del peso.

Las pacientes con amenorrea hipotalámica presentan un descenso en la frecuencia de los pulsos de Gn-*RH por exceso de dopamina que puede deberse tanto al aumento de los opioides cómo de la dopamina endógena.

Pérdida de peso, anorexia, bulimia. La anorexia nerviosa es una conducta anómala relacionada con la incapacidad de enfrentar el inicio de la sexualidad adulta. Clínicamente, puede cursar con diferentes síntomas: desde un periodo limitado de amenorrea asociada con una dieta estricta, hasta una enfermedad severa con deterioro potencialmente mortal (la tasa de mortalidad asociada con esta entidad llega hasta un 15 %). Generalmente el ginecólogo es el primero en reconocer la anorexia nerviosa en una paciente que consulta por amenorrea.

Además de la amenorrea, los signos más comunes son el estreñimiento severo, la hipotensión, la hipotermia, la sequedad de piel, un vello suave en la espalda y en los glúteos, la bradicardia y el edema. Puede provocar  hipopotasémia el abuso de diuréticos y laxantes. La hipercarotenémia, también frecuente, no siempre se asocia con la ingestión de grandes cantidades de vegetales, cosa que sugiere un defecto en la utilización de vitamina A y puede considerarse un marcador metabólico.

Ejercicio físico y amenorrea. Es frecuente en las atletas, y también en las mujeres que hacen cualquier tipo de actividad que implica esfuerzo físico exagerado, el patrón de supresión hipotalámica y amenorrea. Casi un tercio de las corredoras que conservan el ciclo tienen fases lúteascortas o son anovulatórias. Cuando se inicia el entrenamiento antes de la aparición de la menarquia, la amenorrea puede tardar en aparecer hasta tres años, y la incidencia posterior de trastornos del ciclo es superior. Entre las explicaciones posibles, las más plausibles son el nivel crítico de grasa corporal y el efecto del estrés.

DEFECTOS GENÉTICOS HEREDITARIOS

Síndrome de Kallmann. Se relaciona con un defecto anatómico específico: la hipoplasia o ausencia de surco y bulbo olfativo al encéfalo anterior. Este defecto es fruto de la falta de migración de los axones olfativos y las neuronas productoras de Gn-*RH desde la placoda olfativa de la nariz. Este síndrome de hipogonadismo hipogonadotrófico congénito por secreción deficiente de Gn-*RH asocia anósmia o hipoósmia y amenorrea. Es una entidad poco frecuente en las mujeres y se caracteriza por amenorrea primaria, falta de desarrollo sexual, niveles bajos de gonadotrofinas, cariotipo femenino normal y anósmia. Los ovarios conservan la capacidad de respuesta a las gonadotrofinas, y es posible inducir la ovulación con gonadotrofinas exógenas.

Se conocen tres maneras de transmisión hereditaria: ligada al cromosoma X, autosómica dominante y autosómica recesiva. El hecho de ser de 5 a 7 veces más frecuente entre los hombres sugiere que la transmisión ligada al cromosoma X es la más común.

Hipoplasia suprarrenal.  Es un trastorno hereditario ligado al cromosoma X que cursa con insuficiencia suprarrenal y, en los supervivientes, hipogonadismo hipogonadotrófico. Esta entidad tiene lugar por mutaciones del gen DAX-1, un gen con la información para codificar una proteína estructuralmente similar a los receptores para los cuales no se han identificado ligandos. En estos casos raros, se observa una secreción deficiente de Gn-*RH y una respuesta deficitaria a la Gn-*RH.

TRATAMIENTO

El tratamiento hormonal de sustitución está indicado en las pacientes con amenorrea hipoestrogénica y que no son candidatas a la inducción de la ovulación. Incluyendo a las pacientes con los diagnósticos de fallo ovárico, de amenorrea hipotalámica y de menopausia quirúrgica por ooforectomia bilateral en edad fértil.

Uno de los motivos para indicar un tratamiento de reemplazo hormonal más fundamentado es la relación que hay entre el fallo ovárcio precoz o prematuro y la osteoporosis. La densidad mineral ósea de la mujeres depende del pico de masa ósea conseguido al final de la adolescencia  por un lado y por otro del mantenimiento de los niveles de esteroides sexuales durante los siguientes años fértiles. Es clave la obtención de una mineralización óptima en los primeros años de vida, pues el riesgo de fracturas por osteoporosis depende de la masa ósea en el momento de la menopausia y de la tasa de pérdida de masa ósea después de la misma. Acumulándose en los años posteriores a la menarquia y principalmente sobre los 18 años al final de la adolescencia casi toda la masa ósea.

Recomendar enfáticamente suplemento de calcio (1000 a 1500 mg/día) en los casos de pacientes con amenorrea hipoestrogénica que se niegan a recibir tratamiento hormonal. Es importante informar a las pacientes que presentan amenorrea hipotalámica funcional que el tratamiento hormonal no evita embarazos no deseados, pues puede recuperar inadvertidamente la función menstrual. Es conveniente tratar  con un anticonceptivo hormonal oral de forma que corregimos tanto la carencia estrogénica como administramos una anticoncepción eficaz, a  aquellas pacientes que desean planificación familiar.

Este contenido se basa en un trabajo del Dr. Camil Castelo-Branco.